Презентация. Антагонисты кальция

Скачать презентацию




Антагонисты кальция
 


Блокаторы кальциевых каналов Тонус сосудов определяется уровнем Ca2+ в цитоплазме Стимуляция ?1-адренорецепторов вызывает высвобождение Ca2+ из саркоплазматического ретикулума через 1,4,5-P3 (IP3) каналы Активация рецептор-зависимых каналов?dдеполяризация ? Ca2+ каналы (L-тип) ? вход Ca2+ в клетку Блокаторы кальциевых каналов блокируют L- тип Са-каналов и вызывает вазодилатацию
 


Кальциевые каналы Транссарколеммальные потенциал-зависимые рецептор-зависимые Внутриклеточные
 


Основные типы кальциевых каналов: Вольтаж-зависимые (L, N, O, P, Q, R, T) ? Рецептор зависимые ? Чувствительные к Са депо
 


Регуляция уровня внутриклеточного Са
 


Современная номенклатура кальциевых каналов
 


Современная номенклатура кальциевых каналов
 


Транссарколеммальные потенциал-зависимые кальциевые каналы Вход Са++ в клетку в ответ на деполяризацию мембраны участвует в процессах Сокращения/расслабления Секреции Передачи сигнала по нервным волокнам Экспрессии генов
 


ВЗКК РЗКК Рецептор ПД Ca2+ Ca2+ Саркоплазма Клеточная мембраза Норадреналин (–) Антагониты кальция ПД – потенциал действия ВЗКК – вольтаж-зависимые Са каналы РЗКК – рецептор-зависимые Са каналы
 


Са каналы гладкомышечных клеток Adapted from Opie LH, Heart Physiology, from Cell to Circulation. Lippincott Williams & Wilkins, 2004
 


M AЦ Gs Gi b1-рецептор , b1-агонист киназа АТФ Ca2+ Ca 2+ ЧСС Проводимость Сократимость Вагус цАМФ
 


Препараты, влияющие на кальциевые каналы 12 Блокаторы кальциевых каналов Блокаторы каналов L-типа Блокаторы каналов Т-типа Верапамил Дилтиазем Нифедипин Пимозид Мибефрадил Противоэпилептические препараты Фенитоин Блокаторы каналов типа NPQR Габапентин
 


Блокаторы кальциевых каналов Блокада медленных кальциевых каналов L-типа Удлиняют деполяризацию ^ ширины QRS Блокируют SA и AV проводимость вазодилататоры церебропротекторы
 


СХЕМАТИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА Са++-КАНАЛОВ Состоят из 5 субъединиц
 


СХЕМА СТРУКТУРЫ ?1-СУБЪЕДИНИЦЫ потенциал- чувствительный локус локус взаимодействия возбуждения и сокращения локус инактивации локус активации локус селективности
 


 
 


?1C субьединица Ca2+каналов L-типа
 


N CH2 CH2 N 0 CH3 0 C CH3 0 CH3 CH3 C 0 CH3 NO2 CH3 H3C C 0 H3C 0 0 C CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 N CH3 CH3 C N CH H3C 0 H3C 0 H3C 0 CH3 0 CH3 N H S Классификация антагонистов кальция Фенилалкиламины: верапамил Дигидропиридины: нифедипин, фелодипин, амлодипин, Бензотидизины: дилтиазем
 


ТКАНЕВАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ
 


Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург 20 ТКАНЕВАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ
 


Влияние АК на сердечно-сосудистую систему
 


Антагониты кальция *SR, CD, XL are long acting preparations
 


Фармакокинетика антагонистов кальция
 


Дигидропиридиновые антагонисты кальция Whiting RL, et al. Angiology. 1990;41:987-991.
 


Взаимодействие обнаружено также и для Нифедипина Нисолдипина Верапамила Грейпфрутовый сок и антагонисты кальция
 


Грейпфрутовый сок и фелодипин: концентрация в плазме 5мг + сок 5 мг D.G. Bailey, et al.; Br J Clin Pharmacol 1998, 46:101-110
 


Дилтиазем - показания 1. Гипертония: предпочтителен у следующих групп больных: Диабет и высокий риск осложнений (NORDIL, 2003)3 Астма Афро-американцы 3 Saseen JJ, MacLaughlin EJ, Westfall JM. Treatment of uncomplicated hypertension: are ACE inhibitors and calcium channel blockers as effective as diuretics and beta blockers? J Am Board Fam Pract 2003;289:2073-2082.
 


Диалтиазем - показания 2. Стенокардия Как альтернатива бета-блокаторам Астма Вариантная стенокардия Увеличение доставки кислорода ^ коронарный кровоток ^ регионарный кровоток Уменьшение потребности в кислороде v ЧСС v сократимость v постнагрузка
 


Дилтиазем, показания Суправентрикулярные нарушения ритма Антиаритмик IV класса v SA/AV автоматизм v AV рефрактерный период Купирование и поддерживающая терапия при : Мерцательной аритмии Наджелудочковой тахикардии
 


Лекарственные взаимодействия дилтиазема Фармакокинетика CYP3A4 субстрат CYP3A4 ингибитор Фармакодинамика
 


Лекарственные взаимодействия дилтиазема
 


Верапамил Метаболизируется цитохромом 3А4 и 3А5 Имеет активные метаболиты Хорошо абсорбируется из ЖКТ (около 90%) и обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Уровень может возрастать при совместном приеме с цефтриаксоном, клиндамицином, кетоконазолом, и уменьшаться при приеме с диклофенаком и рифампицином.
 


Исследование INVEST Pepine CJ et al. JAMA. 2003;290:2805-16. % Время (мес) верапамил Без верапамила Общая смертность, ИМ, инсульт INternational VErapamil SR/Trandolapril N = 22,576 с АГ и ИБС
 


INVEST Исходы у пациентов, вошедших в исследование без диабета Относительный риск и 95% доверительный интервал n= количество пациентов без диабета в начале исследования АК+ АК- n=8101 n=8082 Исход N (%) N (%) Впервые выявленный 569 (7.03) 665 (8.23) диабет Смерть или впервые выявленный диабет 1050 (12.97) 1177 (14.57) Первое осложнение или впервые выявленный 1185 (14.63) 1313 (16.25) диабет
 


Показания для внутривенных антагонистов кальция Суправентрикулярные нарушения ритма
 


Контроль ритма у больных МА в неотложных случаях: показано использование верапамила внутривенно (5 мг внутривенно, затем 80-360 в сутки) Преимущества у лиц с АГ, ОКС, ХОБЛ
 


Gong L, et al. J Hypertens 1996;14:1237–45. Hansson L, et al. Lancet 1999;354:1751–6. Liu L, et al. J Hypertens 1998;16:1823–9. Staessen J, et al. Lancet 1997;350:757–64. Антагонисты кальция при АГ
 


ALLHAT Officers. JAMA 2002;288:2981–97. Brown M, et al. Lancet 2000;356:366–72. Hansson L, et al. Lancet 2000;356:359–65. Антагонисты кальция при АГ
 


Лечение изолированной систолической АГ при отсутствии дополнительных показаний Начинать лечение с монотерапии Диуретики Дигидропиридиновые антагонисты Са Изменение образа жизни БАР Целевое САД <140 мм.рт.ст.
 


Лечение изолированной систолической АГ при отсутствии дополнительных показаний Нет эффекта Низкая приверженность? Вторичная АГ? Экзогенная АГ? АГ «белого халата»? Если АД не нормализовано можно комбинировать с иАПФ, препаратами центрального действия, альфа-адреноблокаторами Недостаточная эффективность монотерапии Антаг. Са (дигидропиридиновые) Комбинация 3 препаратов Диуретики БАР Комбинация 2 препаратов из классов
 


Лечение АГ у больных с ИБС • При нарушении систолической функции ЛЖ необходимо избегать назначения верапамила и дилтиазема
 


Лечение АГ у больных, перенесших ИМ Дигидропиридино-вые антагонисты Са Бета-блокаторы и иАПФ ИМ Серд. недостаточность ? Нет Да Любые антагонисты Са При противопоказания к б-блокаторам БАР могут быть использованы при непереносимости иАПФ
 


Снижение риска (95% CI) ОНМК ИМ Нитрендипин vs. плацебо СН Смерт-ность 42% P=0.003 29% 31% P<0.001 14% Все с-сосуд. Осл. 30% Syst-Eur Основные результаты
 


Риск смертности Активное лечение ДАД<70 мм.рт.ст. Плацебо RHR = 1.43; 95% CI:1.05-1.95; P = 0.02 Syst-Eur Значение ДАД
 


Англо-скандинавское исследование кардиологических исходов (ASCOT): Больные с АГ и дополнительными факторами риска Рандомизированные N=19,257 Амлодипин ? периндоприл ? доксазозин GITS Атенолол ? бендрофлуметиазид-K+ ? доксазозин GITS пригодны для липидснижающей терапии (ХС=6.5 ммоль/л [=250 мг/дл])(n=10,305) рандомизация с двойным маскированием не пригодны для липидснижающей терапии (ХС выше 6.5 ммоль/л [250 мг/дл]) n=5168 аторвастатин 10 мг n=5137 Плацебо
 


Исследование ASCOT – сердечно-сосудистая смертность Амлодипин+периндоприл 9639 9544 9441 9322 9167 8078 Атенолол+тиазид 9618 9532 9415 9261 9085 7975 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Годы 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Амлодипин+периндоприл Атенолол+диуретик HR = 0.76 (0.65­0.90) p = 0.0010 %
 


Фатальный и нефатальный инсульт Dahlof B, Sever P, Poulter N et al. Lancet 2005 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Атенолол ? тиазид p = 0.0003 % Годы -23% 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 Амлодипин+периндоприл
 


Нестабильная стенокардия 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Атенолол ? тиазид p = 0.0003 % Годы -23% 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Амлодипин+периндоприл
 


Впервые выявленный сахарный диабет Амлодипин? периндоприл 9639 9383 9165 8966 8726 7618 Атенолол? тиазид 9618 9295 9014 8735 8455 7319 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Годы 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 Амлодипин? периндоприл (567 исходов) Атенолол? тиазид (799 исходов) HR = 0.70 (0.63­0.78) p < 0.0001 %
 


Динамика САД и ДАД в группах Мм рт. ст. 60 80 100 120 140 160 180 Время (годы) Исходно 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 Атенолол ? тиазид амлодипин ? периндоприл 137.7 136.1 79.2 77.4 Среднее различие 1.9 Посл. визит Среднее различие 2.7 САД ДАД 163.9 164.1 94.8 94.5
 


Периферическое САД и центральное АД в аорте 115 120 125 130 135 140 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 Время (годы) Мм.рт.ст. Атенолол Амлодипин САД = 0.7 (-0.4,1.7) мм.рт.ст. Центральное САД ?= 4.3 (3.3, 5.4) мм.рт.ст. AUC 133.9 133.2 121.2 125.5 P=.07 P<.0001 Circulation. 2006;113:1213-1225
 


ASCOT-LLA: СОР несмертельного ИМ и смертельной ИБС на 36% при добавлении к терапии для контроля АД аторвастатина СОР = снижение относительного риска. Sever PS et al для исследования ASCOT. Lancet. 2003;361:1149-1158. Sever PS et al, для исследования ASCOT. Am J Cardiol. 2005;96:39F-44F. Значимое преимущество выявлено через 90 дней
 


FACET Trial Fosinopril vs Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial in Patients with HTN and NIDDM Цель: ИАПФ-I и БКК могут благоприятно влиять на липиды сыворотки и метаболизм глюкозы. FACET сравнил эффекты фозиноприла и амлодипина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и АГТ Результаты Нет различий в С-фрагменте, HDL-C, HbA1C, FBS, плазменном инсулине фозиноприл амлодипин ИМ, ОНИК, стенокардия 14/189 27/191
 


0 5 лет -2 неделя Протокол исследования Беназеприл/ гипотиазид 20/12.5 мг Амлодипин/ беназеприл 5/20 мг САД>160 мм рт.ст. ДАД<115 мм рт.ст. (N=12,600) Беназеприл/ гипотиазид 40/12.5 мг Беназеприл/ гипотиазид 40/25 мг Амлодипин/ беназеприл 5/40 мг Амлодипин/ беназеприл 10/40 мг Дополнительная терапия Дополнительная терапия Рандомизация 1 мес 2 мес 3 мес
 


Динамика САД N=5723 N=5700 Мес Мм рт.ст.
 


ACCOMPLISH: Динамика Сад в отдельных группах Jamerson ASH 2007 Сахарный диабет САД (мм рт.ст.) 120 130 140 150 125 135 145 155 (N=6,921) 131.5 (N=680) 136.2 Хронические заболевания почек Целевой уровень P<0.05
 


Смертность Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A. HR (95% CI): 0.80 (0.71, 0.90); p=0.0002 Беназеприл+гипотиазид Беназеприл+амлодипин
 


Рациональные комбинации гипотензивных препаратов Тиазидные диуретики Ингибиторы АПФ ?-блокаторы Блокаторы ангиотензиновых рецепторов Антагонисты кальция ?- блокаторы
 


Рациональные комбинации антигипертензивных сраедств PROGRESS ADVANCE HYVET LIFE SCOPE RENAAL Syst-Eur Syst-China INVEST ASCOT HOT ACCOMPLISH FEVER ELSA VALUE HOT RENAAL
 


Блокаторы РААС – основа комбинированной терапии Weir MR. Am J Hypertens 1998;11:163S–169S.
 


Снижение АД к 8 неделе терапии 171.8 149.5 170.7 141.0 -29.7 (n=44) Амлодипин -22.3 (n=41) 0 –10 –20 –30 –40 Измененение САД, мм рт.ст. 170.4 145.6 170.5 139.0 -31.6 (n=233) Амлодипин -24.8 (n=237) 0 –10 –20 –30 –40 Изменение САД,, мм рт.ст. Data on file. Study CVAA489A2402. Novartis Pharmaceuticals Corporation. Больные с СД Больные без СД Амлодипин/Вальсартан Амлодипин/Вальсартан
 


Показания к комбинированной терапии
 


Антагонисты кальция и атеросклероз Jukema J, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:425–30. Lichtlen P, et al. Lancet 1990;335:1109–13. Pitt B, et al. Circulation 2000;102:1503–10.
 


Антагонисты кальция в лечении стенокардии Длительно-действующие АК могут использоваться Если ?-блокаторы неэффективны или противопоказаны Если длительно-действующие нитраты не переносятся Для дополнительного контроля АД У пациентов с вариантной стенокардией Недигидропиридиновые БКК (верапамил, дилтиазем) предпочтительны
 


Эффекты антагонистов Са Adapted from Shub C et al, Mayo Clinic Proc 60:539, 1985
 


Эффективность нифедипина у больных с АГ Исследование ACTION
 


Нифедипин значимо снижает риск инвалидизирующего инсульта Исследование ACTION Риск инсульта значимо снижался Снижение риска было более выраженным у больных с АГ 33% Больные с АГ Все больные 22%
 


Нифедипин снижает риск СН 38% Риск сердечной недостаточности достоверно снизился у больных с АГ Исследование ACTION
 


Основные группы лекарственных препаратов для лечения хронической ИБС Антиангинальные (антиишемические) Нитровазодилятаторы Бета-адреноблокаторы Антагонисты кальция Антитромботические Аспирин, варфарин, гепарин Гиполипидемические Статины, фибраты (?) Ингибиторы АПФ
 


Выбор антиангинальных препаратов для длительной терапии больных со стабильной стенокардией напряжения (1/2)
 


Выбор антиангинальных препаратов для длительной терапии больных со стабильной стенокардией напряжения (2/2)
 


Гипертонические кризы
 


Пероральные препараты для купирования гипертонических кризов
 


Инъекционные формы антагонистов кальция * В России не зарегистрированы
 


Адалат® инфузионный Основные фармакологические свойства
 


Адалат инфузионный Режим дозирования
 


Никардипин Селективный артериальный вазодилататор Снижение системного сосудистого сопротивления Церебральный и коронарный вазодилататор Селективность Минимальное снижение сократимости Нет влияния на AV узел
 


Никардипин Скорость инфузии – 5 мг/ч Титровать на 2,5 мг/ч каждые 15 минут, максимально 15 мг/час Быстрое снижение концентрации после прекращения инфузии The 7th Report of the JNC. JAMA 2003;289:2560-2571.
 


Селективность антагонистов кальция Депрессия SA узел AV узел Препарат Вазодилатация Миокарда Подавление Подавление Клевидипин 5 0 0 0 Никардипин 5 0 0 0 Дилтиазем 3 2 5 4 Верапамил 4 4 5 5 Kerins DM, et al. In: Goodman and Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics. 2001:843-870. Massie BM. Am J CardioI. 1997;80:23I-32I. Никардипин
 


Клевидипин t ? ~1 минута Достижение равновесной концентрации – 2 минуты Связывание с белками >99.5% Высокая интенсивность метаболизма Низкая эффективная концентрация= 0.17 л/кг
 


Неврологические осложнения при гипертоническом кризе Ишемический инсульт Геморрагический инсульт Транзиторная ишемическая атака Субарахноидальное кровоизлияние Острая гипертоническая энцефалопатия
 


Если тромболитическая терапия не планируется: Артериальная гипертензия при ишемическом инсульте Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular  Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups. Circulation. 2007; 115: e478-534.
 


Если тромболитическая терапия планируется: Артериальная гипертензия при ишемическом инсульте Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular  Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups. Circulation. 2007; 115: e478-534.
 


В ходе и после тромболизиса Артериальная гипертензия при ишемическом инсульте Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular  Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups. Circulation. 2007; 115: e478-534.
 


Снижение АД при субарахноидальном кровоизлиянии АД снижают до исходного уровня Предпочтительно – использование блокаторов кальциевых каналов Снижение АД не должно превышать нижний порог ауторегуляции
 


Каротидный кровоток и потребление кислорода у больных с САК при лечении нифедипином Нифедипин Контроль Каротидный кровоток Потребление кислорода
 


Гипертоническая энцефалопатия Симптомы Головная боль Тошнота и рвота Нарушения зрения Заторможенность Слабость Дизориентация Неврологическая симптоматика Очаговая симптоматика Признаки отека мозга Нистагм
 


Острая гипертоническая энцефалопатия. Лечение * - Ogihara T., et al. The Japanese Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension (JSH2009). Hypertens Res. 2009; 32: 3-107
 


Острая почечная недостаточность Цель терапии – снижение АД при сохранении перфузии почек Целевое снижение Ср.АД на 10-20% за 1-2 часа, затем на 10-15% в следующие 6-12 часов; более быстрое снижение может ухудшить функцию почек Нитропруссид – не показан – накопление токсичных метаболитов Введение нифедипина внутривенно: Стимулирует натрийурез Снижает вероятность почечной недостаточности при введении контрастного вещества Защищает почки в условиях искусственного кровообращения Vaughn, Lancet 2000;356:411-417
 


Влияние инфузии нифедипина на уровень натрийуреза Нормальное АД Больные с АГ Контроль Нифедипин Часы Часы
 


Гипертонический криз при ОКС N=1195 Кризы регистрировались у 31% (!!)
 


Лечебная тактика при гипертоническом кризе в сочетании с ОКС Является относительным противопоказанием для тромболизиса Базовые препараты – нитраты и внутривенные бета-адреноблокаторы Может потребоваться присоединение антагонистов Са Изолированное применение нифедипина противопоказано Opie L.H. 2001
 


Показания для внутривенных антагонистов кальция Вазоспастическая стенокардия
 


Вариантная стенокардия
 


Периоперационная гипертония Больные с периоперационной АГ имеют более высокий риск осложнений Острая гипертензия в периоперационном периоде развивается у 30% - 56% больных, подвергавшихся инвазивным вмешательствам на сердечно-сосудистой системе. Эти больные требуют введения парентеральных антигипертензивных препаратов Антигипертензивная терапия как правило должна быть направлена на купирование коронароспазма, коронарной ишемии и профилактику кровотечений
 


Влияние инфузии нифедипина на коронарный спазм Исходно Спазм 1 мин 2 мин Инфузия нифедипина Коронарное сопротивле-ние Коронарный кровоток
 


Влияние высоких доз блокаторов кальциевых каналов на выживаемость больных с ПЛГ % выживших месяцы
 


Дозы антагонистов кальция 240-720 мг/сут дилтиазема 20 мг/сут амлодипин 120-240 мг/сут нифедипина
 


Побочные эффекты антагонистов Са Вазодилатация: головная боль, головокружение, Отеки (резистентные к диуретикам, снижение риска с иАПФ). Брадикардия и AV-блокада (верапамил). Верапамил +бета-блокаторы: потенцирование брадикардии Тахикардия (нифедипин). Запоры (верапамил 8%; нифедипин 3%) Геморрагический гингивит
 


Особенности амлодипина - это рацемическая смесь оптических изомеров левовращающий : правовращающий 50% : 50% изомеры проявляют различную биологическую активность параметры препарат
 


Побочные эффекты антагонистов кальция
 


Противопоказания к антагонистам кальция
 

< <       > >